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Como atua o KSHV?

Fig. 3 – Fases do ciclo de vida do KSHV.

     

           

          

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

         

Já no interior da célula, o ciclo de vida do KSHV divide-se em duas fases distintas: fase latente e fase lítica. (21)

 

          Durante a fase latente (fase predominante), é expresso um número limitado de genes virais, tendo como objetivo apenas a permanência do vírus na célula infetada por este. (4, 11) Esta fase permite, ainda, que o vírus não seja detetado pelo sistema imunitário do hospedeiro, escapando, desta forma, às respostas antivirais do mesmo. (2, 21)

 

          O genoma do KSHV latente persiste como uma cromatina extremamente ordenada, tratando-se de um epissoma circular a partir do qual não são produzidas partículas infeciosas virais (viriões).

 

       

 

 

 

         

 

 

 

 

       

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sequência de RNA longa e não codificante que já sofreu poli-adenilação mas não splicing, sendo por isso uma molécula instável. A proteína ORF57 promove a estabilização deste transcrito, ligando-se diretamente a este e promovendo o splicing, do qual resulta o mRNA. (22, 23)

 

       

 

 

 

 

 

 

        Os genes líticos que codificam as proteínas envolvidas na formação do virião infecioso podem ser classificados em três classes: precoce imediato (immediate early- IE), precoce (early-E) e tardio (late-L). (12)

 

         Ao contrário da replicação do DNA latente, a replicação do DNA lítico depende das proteínas de replicação do KSHV e ocorre via mecanismos cíclicos, levando à repetida amplificação do DNA viral. Algumas das proteínas resultantes da tradução (como a vGPCR) são capazes de inibir a resposta imunitária, provocar instabilidade genética e impedir a apoptose das células do hospedeiro. (4, 12)

 

       Como consequência da replicação lítica ocorre a libertação de partículas virais maduras infeciosas através da rutura da membrana da célula hospedeira. (20, 21)

           Após a transmissão do vírus, dá-se a infeção que consiste na ligação entre as glicoproteínas do envelope do KSHV e recetores presentes na superfície da célula hospedeira. Este passo leva à libertação de partículas virais no citoplasma da célula e ao transporte do DNA viral para dentro do núcleo da mesma, onde o DNA do KSHV se pode manter sob a forma de DNA circular epissomal, segregado durante a mitose como um cromossoma da célula hospedeira. (2, 20)

      Tendo em conta que o genoma do KSHV não codifica nenhum componente viral necessário para a replicação do DNA latente, surge a LANA (Latency Associated Nuclear Antigen) – proteína exclusiva da fase latente – codificada pela ORF73 e associada a regiões de heterocromatina, que é responsável pela replicação desse DNA viral, assegurando a distribuição equitativa dos epissomas replicados por cada célula filha, durante a mitose. Para que este processo seja possível, a LANA liga-se a sequências denominadas por LANA-binding que se encontram na região da repetição terminal (TR) do genoma. (12, 20)

    O contacto com diversos estímulos (imunossupressão, stress oxidativo, hipoxia, citocinas inflamatórias, co-infeção viral e agentes modificadores da cromatina) leva à alteração da estrutura do DNA, na qual a heterocromatina (reduzida expressão génica) passa a eucromatina (elevada expressão génica). (12) Esta alteração leva à ativação do K-Rta, um transativador viral que interage com um domínio RRE, presente no promotor do K-Rta, e que é capaz de perturbar a fase de latência do KSHV e induzir a fase lítica. (14, 22)

 

        Após a ativação do K-Rta, este procede ao recrutamento de proteínas envolvidas na transcrição do DNA viral, tais como a ORF57. Esta última, recruta o complexo hTREX (human transcription   and   export   complex),  responsável por  efetuar  a  trancrição, obtendo-se  o  PAN RNA -

          O mRNA obtido pode, posteriormente, associar-se ao DNA da célula hospedeira levando à formação de uma estrutura tripla hibridizada – os R-loops. Estes causam, muitas vezes, a instabilidade genética e o consequente desenvolvimento tumoral, uma vez que interferem com a replicação do DNA da célula. (23)

Fig. 1 - Infeção da célula hospedeira.

Fig. 2 – LANA-1 associada ao DNA viral.

Fig. 4 – Formação dos R-loops.

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